Новости
Ученые требуют переподчинить ФАНО РАН
Новости Вставить в блог Код: Превью:  Понедельник, 25 июля 2016 Г. Коллективное открытое письмо на имя

Serpregion.ru - Заблокированы крупнейшие новостные порталы Серпуховского региона
Вечером 1 августа Роскомнадзор заблокировал доступ к интернет-порталу газеты «Ока-инфо». Причина внесения сайта издания в т.н. «реестр запрещённых» довольно спорная. Нынешней весной в правоохранительные

Пермские врачи возмущены новостью Минздрава о чудесном спасении пациентки
09 августа 2016 18:04 Общество, Здоровье Стали известны подробности спасения 23-летней девушки, которая пробыла в состоянии клинической смерти около 9 минут. Как выяснилось, пациентку вернула к

Современная медицина позволяет людям со статусом «ВИЧ положителен» вести обычную жизнь
Мировая медицина достигла больших успехов в лечении ВИЧ-инфекции. Теперь, получая необходимую терапию, люди с таким диагнозом живут полноценной жизнью, что особенно важно для детей и подростков. Подростки,

На общем собрании РАН предложили переподчинить ФАНО президиуму Академии
МОСКВА, 23 марта. /ТАСС/. Вице-президент Российской академии наук и председатель Сибирского отделения РАН академик Александр Асеев предложил переподчинить Федеральное агентство научных организаций (ФАНО)

Иссякание благолепия
Профсоюз РАН звонит во все колокола, прося о сохранении ведомственных медицинских учреждений. Недавняя беседа президента РАН академика Фортова с Владимиром Владимировичем обнадёжила: Путин заметил, что

Наш гость -- Лев Щукин, Протвино
Узнавай настороженности миллионным на www. novostiazyfikoz.intergun.ru  ••• Комментировать0. Обрати Серпухов. Главные колки региона. Инволюции Серпухова: Снаряжения.   В Протвино взошли велосипедиста.

Витилиго 2017:новое в лечении. Новости медицины, лекарства здесь!
Витилиго 2017: восстановить пигментацию кожи помогает тофацитиниб, а также сочетание метилпреднизолона и ультрафиолета 311 нм. Кроме того, есть результат 10-летнего исследования: обнаружены гены витилиго.

Витилиго: причины и лечение
Витилиго — это довольно распространённое заболевание кожи. Всего насчитывается около четырех процентов жителей планеты, которые им страдают. Витилиго проявляется в виде хаотично разбросанных по всему

Пермская медицина входит в десятку худших в стране
К таким выводам пришли активисты Народного фронта, совершая поездки по муниципалитетам Пермского края, посещая медицинские учреждения, проводя мониторинг удовлетворенности населения медицинской помощью,

Реклама

«Молекулярный Котопёс» вызывает агрессивное рак головного мозга

Масштабное исследование агрессивного рака головного мозга, глиобластомы, позволило выявить новый тип причудливого   онкогена   , Образованного в результате хромосомной транслокации Масштабное исследование агрессивного рака головного мозга, глиобластомы, позволило выявить новый тип причудливого онкогена , Образованного в результате хромосомной транслокации. Такая генетическая аномалия приводит к слиянию воедино двух протеинов PTPRZ1 и MET с противоположными функциями, напоминая героя, а точнее героев, популярного когда-то мультфильма «Котопёс». Ученые надеюсь, что их открытие может стать основой для разработки целенаправленной терапии против этой болезни. Но кроме открытия теоретической возможности введения таргетной терапии глиобластомы, исследование также указывает на значительный недостаток современного терапевтического подхода, долгосрочным результатом которого является прогрессия злокачественного заболевания.

Теперь без шуток. Глиобластома - это тяжелая форма рака головного мозга и наиболее распространенный тип внутричерепных опухолей. Функцией клетки, образующие такие опухоли, при норме является поддержание нейронов - образование миелина, транспорт питательных веществ из крови, выведение продуктов обмена. Но вследствие генетических нарушений, в основном, гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и потеря активности супрессора опухолевого роста p53, глиальные клетки приобретают способность неконтролируемо делиться, нанося непоправимый вред путям проведения нервных импульсов и кровоснабжение, вызывая гибель нейронов. Глиомы - опухоли, происходящие из клеток глии - классифицируют на несколько стадий в соответствии с агрессивности. Собственно, глиобластома относится к глиом продвинутой стадии (high grade gliomas), соответственно, существуют также менее агрессивные формы - low grade gliomas (на самом деле классификация глиом гораздо сложнее). Важно то, что для некоторых глиом четко установлена ​​возможность прогрессии от менее к более агрессивным формам, то есть мера злокачественности может расти в ходе процесса клональной эволюции, так говорят о первичные и вторичные глиомы. Вторичные глиомы часто проявляются как рецидивы после лечения и характеризуются большим количеством хромосомных аномалий, агрессивностью и резистентностью к дальнейшей терапии.

Сейчас в лечении глиобластом доминируют подходы неспецифической терапии: хирургическое удаление, радиотерапия с применением технологии «киберножа», препараты широкого спектра. В этом свете результаты исследования ученых Калифорнийского Университета являются обнадеживающими. С помощью секвенирования транскриптов (RNA-seq) 272 глиом разных стадий им удалось идентифицировать новый тип причудливого онкогена, который вследствие рекуррентной хромосомной аномалии. данный онкоген наблюдается минимум в 15% всех глиом продвинутой стадии, включая глиобластомой. Также полученные данные свидетельствуют, что вновь обнаруженный онкоген непосредственно влияет на сигнальные каскады трансформированных глиальных клеток, вызывая повышение степень их злокачественности. Здесь следует отметить, чем именно ученых-онкологов интересуют хромосомные транслокации и причудливые онкогены. Дело в том, что в опухолях, экспрессирующих слиты онкогены обычно наблюдается феномен «онкогенного зависимости» (oncogene dependence). Принято считать, что канцерогенез - многостадийный процесс, результатом нарушений целого ряда клеточных систем. Поэтому, как правило, сигнальные пути онкогенеза многократно дублированы и регулируются не одним конкретным мутантным протеином, а по крайней мере несколькими параллельными путями. Однако, в отличие от постепенного накопления точечных мутаций, которые по очереди нарушают ключевые регуляторные механизмы контроля за «поведением клетки», образование причудливого онкогена способно резко изменить баланс сразу нескольких сигнальных путей, результатом чего будет быстрое приобретение клеткой злокачественных свойств. Но несмотря на краткосрочные преимущества стремительной трансформации, проявление характерных признаков злокачественной клетке полностью зависит от экспрессии и активности причудливого онкогена. Поэтому неоплазии, которые полагаются на причудливые онкогены достаточно восприимчивыми к действию целенаправленных препаратов, поэтому неудивительно, что первая таргетная терапия была разработана для лечения хронической миелоидной лейкемии, этиологическим агентом которой является причудливая Тирозинкиназа Bcr-Abl. Итак, идентификация характерной для клеток глиобластомы хромосомной аномалии и соответствующего слитого онкогена - первый шаг к разработке специфической терапии этого заболевания.

Причудливый онкоген PTPRZ1-MET глиобластомы является продуктом не обычной реципрокной хромосомной транслокации, а интрахромосомнои делеции. Оба гена находятся на одной и той же хромосоме - на семь. Вследствие «сшивания» последовательностей интронов этих генов, они оказываются в одной рамке считывания, и при этом теряется целый сегмент хромосомы длиной примерно 1.3 миллиона пар оснований, расположенный между точками слияния. В отличие от хорошо известного онкогена Bcr-Abl, PTPRZ1-MET является трансмембранным белком-рецептором, как, собственно, и оба протеины, его образующих. Путем анализа нуклеотидных последовательностей слитого гена было установлено, что во всех случаях трансмембранного и цитоплазматическая части причудливого рецептора принадлежат протеина MET, тогда как внеклеточного часть может включать различные по протяженности участки протеина PTPRZ1. Теперь, собственно, в функции этих двух белков. MET является рецепторной тирозинкиназы, чьим лигандом является фактор роста гепатоцитов (HGF). MET играет без преувеличения чрезвычайно важную роль в нормальном эмбриональном развитии, запуская программы эпителиально-мезенхимального перехода и инвазивного роста (именно благодаря этому ранней дискообразный эмбрион приобретает характерную шаровидной формы, в дальнейшем MET отвечает за Гаструляция, ангиогенез в желточном мешке и миграции миобластов). Активированный рецептор MET способен запускать ли все основные рост-стимулирующие и пролиферативные каскады клетки - фосфоинозитол-3-киназы (PI3K), фосфолипазы С гамма (PLCγ), киназы саркомы Рауса (Src) и Grb2 / Ras / Raf / MAPK. Напротив, PTPRZ1 является рецепторной тирозин-специфической фосфатазы, может выступать альтернативным регулятором сигнальных путей β-катенина и транскрипционных факторов TCF / LEF. Два года назад ученые Рочестерского Университета показали, что связывание рецептора PTPRZ1 со своим естественным лигандом плейотропином ведет к увеличению фракции активных молекул β-катенина, результатом чего является экспрессия генов самообновления и пролиферации глиальных клеток. При этом стоит отметить, что PTPRZ1 является постоянно действующей тирозин-фосфатазы, а плейотропин подавляет его активность, делая таким образом экспрессию TCF / LEF-подконтрольных генов.

К сожалению, авторы публикации не предоставляют никаких гипотез о том, как причудливый онкоген PTPRZ1-MET запускает опухолевый рост. Вероятной причиной может быть то, что потеря цитоплазматической части PTPRZ1 имеет эффект подобный ингибирования этого рецептора плейотропином, а именно, инициирование программы самовосстановления клеток глии, что имеет проявление как злокачественный фенотип. Другой возможностью является приобретение лиганд независимой (в данном случае HGF-независимой) димеризации MET вследствие обширной изменения внеклеточного части рецептора, что влечет активацию каскадов выживания и пролиферации (PI3K / Akt и Raf / MAPK). Возможно злокачественное фенотип является результатом совокупного действия двух указанных путей, этот вопрос пока остается открытым для дальнейших исследований.

Структура причудливого онкогена PTPRZ1-MET. На N-конце, который расположен сверху и соответствует внеклеточного части рецептора, содержится участок рецепторной тирозин фосфатазы PTPRZ1. Всего зафиксировано четыре варианта слияния и все они отличаются исключительно количеством экзонов гена PTPRZ1, попадающих в состав причудливого протеина, тогда как ген MET всегда представлен начиная от второго экзона и до конца (то есть почти в полном размере).

Однако исследователи определили изменения профиля экспрессии генов, ассоциированных с наличием странного онкогена PTPRZ1-MET. Поэтому, отмечалось существенное повышение активности PI3K и Akt, циклин-зависимой киназы 6 (CDK6) и ингибиторов p53 - MDM2 и MDM4. Вместе с тем, злокачественные клетки, экспрессировали PTPRZ1-MET имели значительно повышенной способностью к локомоции - характерный признак включения программы инвазивного роста. Также было показано, что пациенты, у которых детектировался PTPRZ1-MET транскрипт имели статистически значимую меньшую выживаемость по сравнению с контрольной группой. Совокупно, данные свидетельствуют о том, что PTPRZ1-MET онкоген играет важную роль в прогрессии злокачественной глиомы, поэтому имеет смысл рассматривать его в качестве возможной цели для таргетной терапии, тем более что специфические ингибиторы MET вдруг уже разработаны (хотя, если окажется, что эффекты PTPRZ1-MET все-таки в большей степени косвенные дефектом PTPRZ1, такие препараты не помогут). Еще одним важным выводом исследователей было то, что применение темозоломида (ДНК-алкилирующие агент) и облучения, которые сейчас являются основными методами лечения глиом, само по себе может вызвать прогрессию заболевания. Оба подхода основаны на убийстве клеток путем сильного повреждения ДНК. Но с другой стороны такой подход может спровоцировать повышение уровня нестабильности генома злокачественных клеток и ускорение клональной эволюции. Сравнивая образцы глиом от разных пациентов, исследователи пришли к выводу, что совокупно в образцах пациентов, предварительно проходили лечение, хромосомные аномалии встречаются в полтора раза чаще, чем у пациентов, имеющих первичные еще нелеченых глиомы. Такие результаты являются дополнительным стимулом для перехода от неспецифической к таргетной терапии злокачественных новообразований.

ссылка