Новости
Ученые требуют переподчинить ФАНО РАН
Новости Вставить в блог Код: Превью:  Понедельник, 25 июля 2016 Г. Коллективное открытое письмо на имя

Serpregion.ru - Заблокированы крупнейшие новостные порталы Серпуховского региона
Вечером 1 августа Роскомнадзор заблокировал доступ к интернет-порталу газеты «Ока-инфо». Причина внесения сайта издания в т.н. «реестр запрещённых» довольно спорная. Нынешней весной в правоохранительные

Пермские врачи возмущены новостью Минздрава о чудесном спасении пациентки
09 августа 2016 18:04 Общество, Здоровье Стали известны подробности спасения 23-летней девушки, которая пробыла в состоянии клинической смерти около 9 минут. Как выяснилось, пациентку вернула к

Современная медицина позволяет людям со статусом «ВИЧ положителен» вести обычную жизнь
Мировая медицина достигла больших успехов в лечении ВИЧ-инфекции. Теперь, получая необходимую терапию, люди с таким диагнозом живут полноценной жизнью, что особенно важно для детей и подростков. Подростки,

На общем собрании РАН предложили переподчинить ФАНО президиуму Академии
МОСКВА, 23 марта. /ТАСС/. Вице-президент Российской академии наук и председатель Сибирского отделения РАН академик Александр Асеев предложил переподчинить Федеральное агентство научных организаций (ФАНО)

Иссякание благолепия
Профсоюз РАН звонит во все колокола, прося о сохранении ведомственных медицинских учреждений. Недавняя беседа президента РАН академика Фортова с Владимиром Владимировичем обнадёжила: Путин заметил, что

Наш гость -- Лев Щукин, Протвино
Узнавай настороженности миллионным на www. novostiazyfikoz.intergun.ru  ••• Комментировать0. Обрати Серпухов. Главные колки региона. Инволюции Серпухова: Снаряжения.   В Протвино взошли велосипедиста.

Витилиго 2017:новое в лечении. Новости медицины, лекарства здесь!
Витилиго 2017: восстановить пигментацию кожи помогает тофацитиниб, а также сочетание метилпреднизолона и ультрафиолета 311 нм. Кроме того, есть результат 10-летнего исследования: обнаружены гены витилиго.

Витилиго: причины и лечение
Витилиго — это довольно распространённое заболевание кожи. Всего насчитывается около четырех процентов жителей планеты, которые им страдают. Витилиго проявляется в виде хаотично разбросанных по всему

Пермская медицина входит в десятку худших в стране
К таким выводам пришли активисты Народного фронта, совершая поездки по муниципалитетам Пермского края, посещая медицинские учреждения, проводя мониторинг удовлетворенности населения медицинской помощью,

Реклама

Боль при раке кости: от механизма к терапии

  1. Аннотация Цель обзора
  2. Недавние Выводы
  3. Резюме
  4. Вступление
  5. Текст обзора
  6. Уникальная популяция чувствительных нервов, которые иннервируют кость
  7. Ацидоз, вызванный опухолью, боль в костях и перелом
  8. Боль при раке кости, вызванная раковыми клетками и опухолевыми стромальными клетками
  9. Сенсорно-симпатическая нервная травма и прорастание в опухоль-несущей кости
  10. Центральная сенсибилизация, вызванная раком кости
  11. Выводы

Аннотация

Цель обзора

Рассмотреть, как распространенные формы рака, такие как рак молочной железы, легких и предстательной железы, вызывают значительную и часто изменяющую жизнь боль, когда клетки метастазируют в кости.

Недавние Выводы

Подобно раку, факторы, которые вызывают боль при раке кости, развиваются и изменяются с прогрессированием заболевания. Боль от рака костей имеет ноцицептивный и невропатический компоненты. Ноцицептивный компонент обусловлен высвобождением альгогенных веществ опухолью и связанными с ними стромальными клетками, ацидозом, вызванным разрушающими кости остеокластами, а также механической дестабилизацией и переломом кости. Нейропатический компонент индуцируется ростом опухолевых клеток, который повреждает и разрушает дистальные концы нервных волокон, которые обычно иннервируют кость, а также индуцирует высокопатопатическое прорастание как сенсорных, так и симпатических нервных волокон.

Резюме

Существует как ноцицептивный и невропатический компонент боли при раке кости. При боли при раке кости часто наблюдается постоянное афферентное возбуждение чувствительных нервных волокон, которое вызывает периферическую и центральную сенсибилизацию. Эти механистические идеи начали приводить к успехам не только в том, как мы понимаем боль при раке кости, но и к разработке новых методов лечения боли при раке кости.

Ключевые слова: опухоль, стромальные клетки, метастазирование, боль, прорастание нерва

Вступление

Многие распространенные виды рака, включая рак молочной железы, простаты, почек и легких, имеют сильную склонность к метастазированию в кости, такие как позвонки, ребра, бедро, бедро и большеберцовая кость [ 1 ] (). Метастазирование опухоли в кости часто приводит к боли, гиперкальциемии, анемии, повышенной восприимчивости к инфекции, переломам скелета, сдавлению спинного мозга, нестабильности позвоночника и снижению подвижности. Боль от рака кости обычно сначала описывается как скучная по характеру и постоянная по форме, и эта боль постепенно усиливается со временем [ 2 ]. По мере прогрессирования ремоделирования кости часто возникает сильная спонтанная боль [ 3 ] и возникновение и выраженность этой боли могут быть как острыми, так и непредсказуемыми. Этот компонент боли при раке кости может быть особенно изнурительным для функционального состояния пациента и качества жизни [ 1 , 3 - 5 ]. Прорывная боль, которая является периодическим эпизодом сильной боли, которая «прорывает» опиатный полк, на котором находится пациент, может возникать самопроизвольно или чаще вызывается движением пораженной конечности или нагрузкой на несущую опухоль кость (и) [ 6 ].

Распространенные виды рака метастазируют в несколько скелетных участков во время прогрессирования заболеванияРаспространенные виды рака метастазируют в несколько скелетных участков во время прогрессирования заболевания

Сканирование костей технеция-99 у пациентов мужского и женского пола с активными метастазами рака молочной железы, легкого и предстательной железы во множественные участки скелета. Места костного метастазирования включают позвонки (V), лопатку (S), плечевую кость (H), таз (P), бедренную кость (F), грудину (St) и ребра (R).

Текст обзора

Современные методы лечения боли при раке кости

В настоящее время лечение боли от костных метастазов включает использование нескольких дополнительных подходов, включая лучевую терапию, хирургию, химиотерапию, бисфосфонаты, кальцитонин и анальгетики [ 3 , 7 ]. Тем не менее, боль от рака костей является одной из самых трудных из всех хронических болей, чтобы полностью контролировать [ 7 ], поскольку метастазы, как правило, не ограничиваются одним участком, и эффективность обычно используемых анальгетиков для лечения боли при раке кости, таких как НПВП [ 7 ] и опиоиды [ 7 - 10 ] ограничены значительными побочными эффектами [ 11 , 12 ].

Уникальная популяция чувствительных нервов, которые иннервируют кость

Первичные афферентные сенсорные нейроны являются воротами, через которые сенсорная информация от периферических тканей передается в спинной мозг и мозг, и эти сенсорные нервные волокна иннервируют каждый орган тела, за исключением головного мозга. Клетки сенсорных волокон, которые иннервируют голову и тело, размещены в тройничном и дорсальном корешковых ганглиях соответственно и могут быть разделены на две основные категории: миелиновые А-волокна большого диаметра и немиелинизированные С-волокна малого диаметра.

Взрослая кость получает ограниченную и уникальную иннервацию, поскольку она иннервируется в основном только тонко миелинизированными, TrkA + сенсорными нервными волокнами (A-delta) и TrkA + C-волокнами (), и получает небольшую, если таковая имеется, иннервацию за счет большего, более быстро проводящего А-бета волокна или TrkA-негативные немиелинизированные пептидные бедные С-волокна [ 13 , 14 ]. Недавние исследования показали, что это различие в популяции чувствительных нервных волокон, которые иннервируют кожу взрослого человека по сравнению со скелетом, начинается во время перинатального и постнатального развития. Некоторые факторы транскрипции, в том числе Tlx3 и Runx1, устанавливают уникальный фенотип и когорту чувствительных нервных волокон, которые иннервируют кожу против скелета [ 15 , 16 * ]. Кости, как правило, представляют собой более глубокие структуры, расположенные под поверхностью кожи, и, вероятно, им не хватает иннервации А-бета сенсорными нервными волокнами, поскольку для их функции не требуется детальное обнаружение тонкого прикосновения, легкого давления и чистки зубов. Следовательно, большинство чувствительных нервов, которые иннервируют кость, похоже, активируются только травмой или повреждением кости (то есть молчащими ноцицепторами). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, почему кость не получает значительной иннервации с помощью TrkA-негативных, пептид-бедных С-волокон (которые обильно иннервируют кожу), хотя отсутствие такой иннервации ясно указывает на то, что в кости меньше ноцицепторной «избыточности» и сустав, чем в коже ().

Эффективность анальгетической терапии при скелетной боли, вызванной раком, может зависеть от конкретной популяции сенсорных нейронов, которые иннервируют кость, и их экспрессии определенных каналов, рецепторов и факторов транскрипции.

(А) Первичные афферентные нейроны, иннервирующие тело, имеют свои клеточные тела в дорзальных корешковых ганглиях (DRG) и передают сенсорную информацию от периферии к спинному мозгу и головному мозгу. Немиелинизированные С-волокна и тонко-миелинизированные А-δ-волокна содержат клеточные тела малого диаметра, которые выступают центрально в поверхностный спинной мозг. Эти волокна обнаруживают различные вредные раздражители: химические, термические и механические. Обратите внимание, что хотя ~ 30% чувствительных нервных волокон, которые иннервируют кожу, представляют собой TrkA +,> 80% чувствительных нервных волокон, которые иннервируют кость, представляют собой TrkA +. Тот факт, что процент иннервирующей кости нейронов TrkA + выше по сравнению с кожей, может частично объяснить, почему методы лечения, которые блокируют лиганд фактора роста нервов (NGF) или рецептор TrkA, проявляют большую эффективность в облегчении боли в скелете по сравнению с болью в коже. (A, B) Схема, иллюстрирующая процент и типы сенсорных нейронов, которые иннервируют кожу против кости. Относительная плотность сенсорных волокон A-δ и C наиболее высока в надкостнице, за ней следуют костный мозг и минерализованная кость; соотношение трех отсеков составляет 100: 2: 0,1 соответственно. (C) Ноцицепторы используют несколько различных типов рецепторов, ионных каналов и факторов транскрипции для обнаружения и передачи сигналов о вредных стимулах, вызываемых раком и опухолевыми иммунными клетками. Множество факторов могут способствовать боли, связанной с раком. Потенциальный рецепторный потенциал ваниллоидного рецептора 1 (TRPV1) и чувствительные к кислоте ионные каналы (ASICs) обнаруживают внеклеточные протоны, образующиеся вследствие индуцированного опухолью повреждения ткани или аномальной остеокласт-опосредованной резорбции кости. Остеокласты резорбируют кость путем образования высококислотных «бухт» между остеокластами и костью. Эти «отсеки» высвобождают протоны, которые стимулируют чувствительные к кислоте каналы (например, TRPV1 и ASIC), экспрессируемые на сенсорных нейронах, которые иннервируют кость. Несколько механочувствительных ионных каналов могут быть вовлечены в обнаружение высокопороговых механических раздражителей, которые возникают, когда дистальные отростки чувствительных нервных волокон растягиваются от механического давления вследствие инвазии опухоли или в результате дестабилизации или перелома кости. Опухолевые клетки и связанные с ними воспалительные клетки продуцируют различные химические медиаторы, включая простагландин (PGE2), фактор роста нервов (NGF), эндотелин (ET), брадикинин и внеклеточный аденозинтрифосфат (ATP). Некоторые из этих провоспалительных медиаторов имеют рецепторы на периферических терминалах и могут напрямую активировать или повышать чувствительность ноцицепторов. NGF вместе со своим родственным рецептором TrkA может служить восходящим регулятором боли при раке кости, модулируя чувствительность и увеличивая экспрессию нескольких рецепторов и ионных каналов (например, Nav 1.8 и TRPV1), которые способствуют повышенной возбудимости ноцицепторов в окрестность опухоли.

Ацидоз, вызванный опухолью, боль в костях и перелом

Как только опухолевые клетки, такие как саркома, рак молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, легкого и почки, начинают расти в кости, начинается цикл роста опухоли, разрушения кости и образования тканой кости, что может привести к значительной боли, переломам скелета и гиперкальциемия [ 1 ]. Раковые клетки не разрушают кость напрямую, а скорее они и / или связанные с ними стромальные клетки экспрессируют активатор рецептора лиганда ядерного фактора κ-B (RANKL), который связывается с его рецептором RANK, который экспрессируется остеокластами. Активация пути RANKL / RANK способствует пролиферации и гипертрофии этих остеокластов, разрушающих кости [ 17 , 18 ]. Остеокласты резорбируют кость, образуя сильно кислотную «бухту» или «яму» резорбции между остеокластом и костью, которая стимулирует каналы TRPV1 или ASIC3, экспрессируемые значительной популяцией нервных волокон, которые вызывают боль при раке кости [ 17 , 19 ] ().

Для ослабления боли в костях, вызванной остеокластами, первой и наиболее широко используемой терапией является класс соединений, известных как бисфосфонаты, которые активно связываются с костью. После связывания остеокласты, которые резорбируют кость, обычно подвергают эндоцитозу продукты разрушения кости на апикальной (обращенной к кости) поверхности, трансцитозируют эти продукты и высвобождают их на дистальной поверхности остеокласта для утилизации путем экзоцитоза [ 20 ]. Когда бисфосфонат плотно связан с резорбируемой костью, бисфосфонат также поглощается эндоцитозом остеоцитов [ 21 ]. После интернализации бисфосфонат нарушает энергетический метаболизм аденозинтрифосфата (не содержащий азот бисфосфонатов) или мевалонатный путь (азотсодержащие бисфосфонаты); оба процесса приводят вначале к дисфункции остеокластов и, в конечном итоге, к апоптозу остеокластов [ 21 , 22 ].

Другой метод, который эффективен для уменьшения вызванной опухолью остеокластной резорбции кости как у животных, так и у людей, препятствует связыванию RANKL с RANK, процессу, необходимому для пролиферации и созревания остеокластов [ 23 ]. В течение двух дней после введения препаратов, которые мешают связыванию RANKL с RANK (таких как остеопротегрин или деносумаб, секвестрирующее антитело), ​​происходит значительное истощение активированных остеокластов, заметное снижение плазменных маркеров резорбции кости и значительное ослабление боль при раке кости в мышиной модели боли при раке кости [ 24 ]. За последнее десятилетие многочисленные исследования показали, что эти два класса терапии снижают функцию остеокластов и тем самым уменьшают боль при раке кости и вызванный опухолью перелом кости. Драматические эффекты этих методов лечения могут значительно улучшить качество жизни и функциональное состояние пациентов с раком кости [ 19 , 23 , 25 - 27 ].

Как остеолитические, так и остеобластические опухоли вызывают потерю механической прочности и стабильности минерализованной кости [ 28 ], так что при значительном ремоделировании кости обычно безвредное механическое напряжение может теперь привести к искажению и активации механочувствительных нервных волокон, которые иннервируют кость. Поскольку бисфосфонаты и анти-RANKL терапии уменьшают вызванное опухолью ремоделирование остеокластов, сохраняют механическую прочность кости, уменьшают переломы костей и уменьшают вызванный остеокластами ацидоз как у животных, так и у людей, эти методы лечения очень полезны для лечения боли, вызванной метастазированием рака в кости.

Боль при раке кости, вызванная раковыми клетками и опухолевыми стромальными клетками

Стромальные клетки значительно превосходят по количеству раковые клетки и включают эндотелиальные клетки, фибробласты, а также множество воспалительных и иммунных клеток, включая макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы и Т-лимфоциты [ 29 ]. Раковые клетки и связанные с ними стромальные клетки выделяют широкий спектр факторов [ 29 , 30 ], многие из которых ранее были показаны для сенсибилизации или прямого возбуждения первичных афферентных нейронов [ 31 ]. Эти факторы включают брадикинин, каннабиноиды, эндотелины, интерлейкин-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор роста нервов (NGF), протеазы и фактор некроза опухоли a ().

Одна важная концепция, появившаяся за последнее десятилетие, заключается в том, что помимо способности NGF напрямую активировать TrkA-экспрессирующие сенсорные нейроны, эта активация, по-видимому, играет ключевую роль в сенсибилизации TRPV1, ретроградного транспорта комплекса NGF / TrkA. к нейронным клеткам тела ноцицепторов индуцирует увеличение синтеза вещества нейротрансмиттеров P (пептид, связанный с геном кальцитонина, и натриевые каналы), факторов транскрипции (ATF3) и структурных молекул (нейрофиламенты и молекула, закрепляющая натриевые каналы p11). Кроме того, NGF, по-видимому, модулирует передачу и введение натриевых каналов, таких как Nav 1.8 [ 32 ] и TRPV1 [ 33 ] в сенсорных нейронах. NGF также модулирует профиль экспрессии поддерживающих клеток в ганглиях дорсальных корешков (DRG) и периферических нервах, таких как немиелинизирующие клетки Шванна и макрофаги [ 34 - 36 ] ()

В свете потенциальной роли, которую NGF может играть в управлении болью при раке кости, были исследованы методы лечения, которые блокируют NGF или TrkA, для лечения моделей боли при раке кости у молочной железы, простаты и саркомы. Даже если клетки рака предстательной железы не экспрессируют обнаруживаемые уровни мРНК, кодирующей NGF [ 37 ], во всех трех моделях боли при раке кости введение анти-NGF-терапии было не только эффективным для снижения поведения, связанного с костью на ранних и поздних стадиях, но и более эффективным для уменьшения поведения, связанного с болью, по сравнению с острым введением 10 или 30 мг / кг морфина сульфат [ 37 , 38 ]. В настоящее время остается неясным, какие клетки синтезируют и высвобождают NGF при раке кости. Предыдущие исследования показали, что многие ассоциированные с опухолью стромальные клетки, включая макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки и эндотелиальные клетки, способны экспрессировать и высвобождать NGF [ 39 , 40 ].

Сенсорно-симпатическая нервная травма и прорастание в опухоль-несущей кости

В моделях саркомы, простаты и молочной железы у мышей с раком кости, когда опухолевые клетки проникают в нормальные ткани, опухоль сначала вступает в контакт, травмирует, а затем разрушает очень дистальные отростки сенсорных волокон. Это вызванное опухолью повреждение и разрушение дистальных концов чувствительных нервных волокон, которые иннервируют кость, сопровождается увеличением продолжающегося и вызванного движением болевого поведения. Эти исследования предполагают, что компонент боли при раке кости имеет невропатическое происхождение [ 41 , 42 * ].

Другим интригующим, но в значительной степени неисследованным механизмом, посредством которого может возникать невропатическая скелетная боль, является не травма, а скорее активное и патологическое прорастание и формирование невромы с помощью сенсорных и симпатических нервных волокон, которые иннервируют скелет. Чтобы исследовать эту возможность, активное нервное прорастание и формирование невромоподобных структур были исследованы с использованием мышиных моделей клеток саркомы, рака молочной железы и предстательной железы, растущих в костном мозге [ 43 - 45 ]. В этих исследованиях было отмечено, что произошло заметное и драматическое прорастание сенсорных и симпатических нервных волокон, и эти недавно прорастшие нервные волокна (которые можно наблюдать в надкостнице, минерализованной кости и костном мозге) имеют уникальную морфологию, организацию и высокую плотность, которая никогда не наблюдается в нормальной кости (). Учитывая, что клетки рака предстательной железы не экспрессируют NGF, впечатляет то, насколько обильным может быть это прорастание, поскольку количество нервных волокон на единицу площади увеличивается в 10-70 раз по сравнению с количеством, наблюдаемым в нормальном костном мозге. Это прорастание, по-видимому, требует NGF, так как длительное введение анти-NGF или ингибитора Pan-Trk (TrkA, TrkB, TrkC) в значительной степени блокирует патологическое прорастание чувствительных нервных волокон, образование невромоподобных структур и значительно ингибирует генерацию боли. [ 46 , 47 * ] ().

Профилактическая секвестрация фактора роста нервов (NGF) уменьшает вызванное раком прорастание CGRP + чувствительных нервных волокон в кости

(A) У ложнооперированных мышей нервные волокна CGRP + демонстрируют линейную гомогенную морфологию, типичную для иннервации CGRP + в костном мозге. (B) По мере того как клетки рака простаты (трансфицированные зеленым флуоресцентным белком (GFP)) растут в костном мозге и образуют небольшие колонии раковых клеток, происходит резкое прорастание нервных волокон CGRP + внутри или вокруг опухолевых колоний. (C) Профилактическая секвестрация NGF (mAb911, 10 мг / кг, внутрибрюшинно, вводимая в дни 10, 15, 20 и 25 после клеточной инъекции) значительно снижает патологическое, вызванное опухолью прорастание и реорганизацию сенсорных нейронов CGRP +. Изображения были получены в метафизарной области костного мозга и проецировались из 40 оптических срезов с интервалами 0,5 мкм.

Воспроизводится с разрешения Общества нейробиологии, для Jimenez-Andrade, JM et al., Патологическое прорастание взрослых ноцицепторов при хронической боли в костях, вызванной раком простаты, The Journal of Neuroscience, 2010, 30 (44), p14649-14656.

Другие активаторы тирозинкиназы вызывают сенсибилизацию в опухолевых тканях способом, аналогичным NGF. Эти активаторы включают артемин [ 48 ], гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [ 49 ] и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ 49 ], и может играть важную роль в стимулировании прорастания опухоли и образовании невромы. Опухолевые клетки постоянно пролиферируют, метастазируют, подвергаются некрозу, а затем отрастают на новых участках. Таким образом, даже если методы лечения, которые блокируют NGF или TrkA, назначаются после возникновения опухоли и / или образования невромы, эти методы лечения могут ингибировать образование новых нервов и образование невромы. Эти результаты подчеркивают развивающуюся природу раковой боли и предполагают, что чем раньше будет введена эффективная анальгетическая терапия, тем больше вероятность того, что терапия будет эффективной для контроля как периферической, так и центральной сенсибилизации (см. Раздел «Центральная сенсибилизация, вызванная раком кости»), что может возникнуть при раке кости боль. В настоящее время Tanezumab, гуманизированное моноклональное антитело против NGF, проходит клинические испытания на людях при боли при раке кости [ 50 - 53 * ]

Центральная сенсибилизация, вызванная раком кости

Несколько исследований показали, что животные с раковой болью также имеют значительные патологические изменения в центральной нервной системе (ЦНС), которые способствуют возникновению и поддержанию раковой боли [ 54 ]. Сообщалось, что у мышей с болью при раке кости одновременно происходят изменения в сегментах спинного мозга, которые получают вход от нервных волокон, которые иннервируют опухоль-несущую ткань. Эти модификации включают одновременные изменения в динорфинах, галанинах, ATF3, астроцитах (GFAP), микроглии, экспрессии c-Fos и интернализации вещества-P () [ 55 ].

Рак кости вызывает повышенную регуляцию нейропептидов и факторов транскрипции, связанных с повреждением нейронов, что приводит к центральной сенсибилизацииРак кости вызывает повышенную регуляцию нейропептидов и факторов транскрипции, связанных с повреждением нейронов, что приводит к центральной сенсибилизации

Конфокальные изображения, показывающие, что экспрессия астроцитарного маркера глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) (A, B), активированного фактора транскрипции-3 (ATF-3) (C, D) и галанина (E, F) повышена в первичной сенсорной системе. нейроны, которые иннервируют опухоль, несущую кость, после введения опухолевых клеток саркомы в бедро мыши. (A, B) Корональные срезы спинного мозга L4 через 21 день после инъекции клеток остеолитической саркомы в интрамедуллярное пространство бедренной кости. Высокое увеличение GFAP на контралатеральной (A) и ипсилатеральной (B) сторонах опухолесодержащей кости показывает, что на ипсилатеральной стороне наблюдается выраженная гипертрофия астроцитов, характеризующаяся увеличением как размеров телец астроцитов, так и степени расселения их дистальных отростков. Кроме того, это увеличение GFAP наблюдается без заметной потери нейронов, поскольку маркировка NeuN остается неизменной. Эти изображения из ткани толщиной 60 мкм проецируются из 12 оптических срезов, полученных с интервалами 0,8 мкм с помощью объектива 60x. (C, D, E, F) ATF-3 и галанин активируются в первичных сенсорных нейронах, которые иннервируют опухоль-несущую бедренную кость через 14 дней после введения клеток остеолитической саркомы в интрамедуллярное пространство бедренной кости. Нейроны в ложных ганглиях дорзального корешка L2-носителя (DRG) экспрессируют низкие уровни как ATF-3 (C), так и нейропептида галанина (E), тогда как через 14 дней после инъекции и удержания клеток саркомы в пространстве костного мозга есть маркер повышенная регуляция как ATF-3 (D), так и галанина (F) в сенсорных нейронах в L2 DRG ипсилатерально к опухоли, несущей кость. Эти данные предполагают, что опухолевые клетки, проникающие в кость, повреждают чувствительные нервные волокна, которые обычно иннервируют опухоль-несущую кость.

Рисунок 4A-B, воспроизведенный с разрешения Общества нейробиологии, Schwei MJ и др., Нейрохимическая и клеточная реорганизация спинного мозга в мышиной модели боли при раке кости, The Journal of Neuroscience, 1999, 19 (24), p10886- 10897

Рисунок 4C-F воспроизведен с разрешения Elsevier. Разрешение получено.

Возможность того, что раковая боль также связана с изменениями в ЦНС, подтверждается недавним исследованием записей пластыря спинного мозга с прикрепленным спинным корешком с помощью пластыря. Результаты исследования показали, что у мышей с опухолями наблюдаются уникальные изменения пластичности при возбуждающей синаптической передаче позвоночника, опосредованной через афферентные волокна A-δ и C [ 56 ]. Популяционные исследования in vivo показывают, что у нормальных животных пропорции широкого динамического диапазона (WDR) к специфичным для ноцицептивов нейронам в этой пластинке лежат от 26% WDR до 74% специфичных для ноцицептивов. И наоборот, с появлением раковой боли на модели рака молочной железы это соотношение смещается с 47% WDR до 53% ноцицептивных. Это фенотипическое смещение популяции поверхностного дорсального рога сопровождается повышенной возбудимостью WDR к механическим, термическим и электрическим раздражителям в поверхностном и глубоком дорсальном роге [ 57 ]. Это наблюдение сильно коррелирует с развитием поведенческих признаков боли и далее предполагает, что продолжающееся состояние центральной сенсибилизации происходит при боли при раке кости.

Выводы

Механизмы, которые управляют болью рака кости, развиваются с прогрессированием болезни. Раковые клетки и связанные с ними стромальные клетки могут генерировать постоянную и прорывную боль, которая имеет ноцицептивные и невропатические компоненты. Опухоль и связанные с ней стромальные клетки высвобождают факторы, которые сенсибилизируют и активируют ноцицепторы костей, повреждают чувствительные нервные волокна и высвобождают факторы роста, которые управляют эктопическим прорастанием нервных волокон и формированием невромы, которые могут способствовать периферической и центральной сенсибилизации. Эти исследования привели к утверждению 3 новых классов терапии (бисфосфонаты, ингибиторы RANKL и альфа 2, ингибиторы дельта 1, такие как габапентин, который блокирует нейропатический компонент раковой боли, как описано выше).